击败肉山后，世界将永久转变为困难模式，新增神圣之地与地下神圣之地两种生物群落，同时腐化或猩红区域开始加速蔓延。需立即使用肉山掉落的神圣之锤摧毁恶魔祭坛或猩红祭坛，每次破坏会生成新矿物：第一个祭坛解锁钴矿或钯金矿，第二个解锁秘银矿或山铜矿，第三个解锁精金矿或钛金矿。优先制作钴钻头或钯金钻头以提高挖矿效率，随后尽快合成困难模式的砧用于锻造高级装备。
武器选择方面，近战职业可优先获取破坏者大剑或永夜之刃，远程推荐石英钟冲锋枪或激光来复枪，法师则需收集血蝙蝠法杖等召唤类武器。防具推荐按矿物等级逐步提升，从钴蓝套过渡至精金套或钛金套，饰品需全部强化至+4防御属性。冰雪环境可隔墙攻击冰高仑获取冰雪三件套，丛林区域则需谨慎应对腐化或神圣化威胁，寻找绿矿制作乌龟套装以应对后续挑战。
神圣与腐化/猩红区域的蔓延需通过隔离带控制，使用向日葵或人工铺设非腐蚀性方块阻隔。地下探索时需注意新生成的幻灵与强化敌怪，机械三王（双子魔眼、毁灭者、机械骷髅王）将成为首要挑战目标。建议搭建多层木质平台作为战斗场地，配合心形雕像与增益药剂提升生存能力。击败机械三王后解锁神圣锭，可制作神圣套装并进入世纪之花挑战阶段。
世纪之花击败后解锁神庙，内部石巨人守卫的掉落物是月球领主战前的关键材料。同时需清理地牢中的拜月教邪教徒以触发月亮事件。全程需平衡装备升级、资源收集与BOSS进度，避免因战斗力不足导致进程停滞。困难模式后期可选择性挑战猪龙鱼公爵、光之女皇等隐藏BOSS以获取特殊装备，但需注意其极高难度对操作与配置的要求。
